O'Neill a devenit celebru interpretand personajul principal din "Familia Bundy", un sitcom despre o familie americana disfunctionala, care a rulat intre 1987 si 1997. Pentru rolul Al Bundy, Ed a fost nominalizat la doua Globuri de Aur, desi nu a castigat niciunul.
Dupa succesul cunoscut cu personajul Al Bundy, actorul a mai aparut in cateva filme, printre care si "The Bone Collector", "Little Giants" sau "Dutch".
O'Neill a mai aparut si pe micile ecrane, in seriale precum "8 Simple Rules", "The West Wing" sau "John from Cincinnati".
Norocul i-a suras din nou in 2009, cand i s-a oferit rolul Jay Pritchett, in sitcomul "Modern Family". Jay, o versiune la varsta a treia a lui Al Bundy, i-a adus lui O'Neill doua nominalizari la Premiile Emmy si doua premii Screen Actors Guild Awards.
Pe plan personal, actorul este casatorit cu actrita Catherine Rusoff din 1986. In 1989 cei doi s-au despartit, dar s-au impacat 4 ani mai tarziu. Cuplul are doua fiice, Claire, de 17 ani si Sophia, de 14 ani.
